<p style="text-align: justify;"><strong><span style="font-size:16px;">Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumundan:</span></strong></p> <p style="text-align: justify;"><strong><span style="font-size:16px;">AŞI VE İMMUN SERUMLAR HAKKINDA SERİ SERBEST BIRAKMA YÖNETMELİĞİ</span></strong></p> <p style="text-align: justify;"></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">BİRİNCİ BÖLÜM</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">Başlangıç Hükümleri</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Amaç</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 1- </b>(1) Bu Yönetmeliğin amacı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna seri serbest bırakma başvurusu ile gelen numunelerin kabul edilmesi ve dosya incelenmesinin ardından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzlarında yer alan analiz metotlarını baz alarak kalite kontrol testlerinin yapılması ve seri serbest bırakma sertifikalarının düzenlenmesinde dikkat edilecek usul ve esasları belirlemektir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Kapsam</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 2- </b>(1) Bu Yönetmelik; ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılan, seri serbest bırakma sertifikasyon başvurusu ile gelen tüm aşı ve immun serumlar ile yurt dışında seri serbest bırakması yapılan aşı ve immun serumların piyasaya sunum izni amacıyla seri serbest bırakma sertifikalarının değerlendirilmesini kapsar.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Dayanak</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 3- </b>(1) Bu Yönetmelik; 14/5/1928 tarihli ve 1262 sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanunu, 7/5/1987 tarihli ve 3359 sayılı Sağlık Hizmetleri Temel Kanununun 3 üncü maddesinin birinci fıkrasının (k) bendi ve 4 sayılı Bakanlıklara Bağlı, İlgili, İlişkili Kurum ve Kuruluşlar ile Diğer Kurum ve Kuruluşların Teşkilatı Hakkında Cumhurbaşkanlığı Kararnamesinin 508 inci maddesine dayanılarak hazırlanmıştır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Tanımlar ve kısaltmalar</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 4-</b> (1) Bu Yönetmelikte geçen;</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Acil Durum: Dünya Sağlık Örgütü veya Avrupa Birliği tarafından tanınan veya Sağlık Bakanlığı tarafından kabul edilen halk sağlığı tehditlerine karşı oluşacak pandemi, biyolojik tehdit gibi durumları,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Acil kullanım onayı: 11/12/2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde düzenlenen acil kullanım onayını (koşullu ruhsatlandırma),</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">c) Batch: Ürünün bulk ya da final bulklarının her bir serisini,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ç) Batch serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından biyolojik tıbbi ürünün bulk ya da final bulklarının her bir serisi için gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite tarafından sertifikasının verilmesini,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">d) Bulk: Tek etken madde içeren, ürüne bağlı uygunluk testleri yapılmış antijen yığınını,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">e) EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare): Avrupa İlaç Kalite ve Sağlık Hizmetleri Direktörlüğünü,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">f) EU OCABR (European Union Official Control Authority Batch Release): Avrupa Birliği Seri Serbest Bırakmasında Resmi Kontrol Otoritelerini,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">g) Farmakopeler: Türk Farmakopesi (Avrupa Farmakopesi Adaptasyonu), Avrupa Farmakopesi, Amerikan Farmakopesi, İngiliz Farmakopesi ve Japon Farmakopesini; bu farmakopelerin uygulanabilir olmadığı durumlarda ise Kurum tarafından uygun bulunan farmakopeyi,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ğ) Final Bulk: Tek ya da çoklu antijen içeren, yardımcı maddeleri eklenerek formülizasyonu yapılmış doluma hazır biyolojik tıbbi ürünü,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">h) Final Lot (Bitmiş Ürün): Bütün üretim aşamalarından geçmiş, son ambalajı içinde kullanıma hazır, seri serbest bırakılacak bitmiş ürünü,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ı) GMP (Good Manufacturing Practice): İyi Üretim Uygulamalarını,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">i) HSGM: Halk Sağlığı Genel Müdürlüğünü,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">j) Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumunu,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">k) NCL (National Control Laboratory/Ulusal Kontrol Laboratuvarı): Kaliteli, etkili ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev ve sorumluluk alanına giren ürünlerin kalite kontrol testlerinin gerçekleştirildiği laboratuvarları; Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumuna bağlı TS EN ISO/IEC 17025 kalite yönetim sistemi doğrultusunda dış denetime tabi bir kalite yönetim sistemi işletilen laboratuvarları,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">l) NRA (National Regulatory Autority/Ulusal Düzenleyici Otorite): Kaliteli, etkili ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev alanına giren ürünlerle ilgili yetkili düzenleyici/denetleyici idare; Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumunu,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">m) Seri/Lot: Bir ürünün üretimi sırasında tek bir üretim döngüsünde elde edilen ve homojenliğin sağlandığı garanti edilen bitmiş ürünü,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">n) Seri/Lot serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından biyolojik tıbbi ürünün her serisi/lotu için gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite tarafından sertifikasının verilmesini,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">o) TÜFAM: Türkiye Farmakovijilans Merkezini,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ö) Ürün: Aşı ve immun serumları,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">p) VAMF: Aşı Antijeni Ana Dosyası (Vaccine Antigen Master File)’nı,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">r) WHO (DSÖ): Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization)’nü,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ifade eder.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">İKİNCİ BÖLÜM</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">Sorumluluklar ve Seri Serbest Bırakma Süreci</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Sorumluluklar</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 5- </b>(1) Her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün (final lot) için seri serbest bırakma başvurusu yapılmasından üretici veya üretici adına yetkili gerçek veya tüzel kişi sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(2) Seri serbest bırakma başvurusu ile birlikte seri serbest bırakma özet protokollerine uygun ürün dosyaları, analiz yöntemleri, analize özel spesifik madde/malzemeler ile numunelerin uygun sayı ve şartlarda Ulusal Kontrol Laboratuvarına teslim edilmesinden başvuru sahibi sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(3) Başvuru sahibi bu Yönetmelikte belirtilen usul ve esaslara uygun olarak başvuru yapmak ve Kuruma sunduğu bilgi ve belgelerin doğruluğunun teyidi ile yükümlü olup bu bilgi ve belgelerin sonuçlarından doğacak her türlü sorumluluğu kabul eder.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(4) Başvuru sahibi, ürünü ile ilgili Kuruma sunduğu tüm belgelerin asıllarını saklamakla ve talep edildiğinde Kuruma sunmakla sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(5) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak ruhsatlı veya acil kullanım onayı almış aşılar ve immun serumların kullanıma sunulmasına yönelik ilgili mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (bulk, final bulk, final lot) ait her bir serinin uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirimi sertifikasının düzenlenmesinden Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(6) Gelen numunelerin, dosyaların eksiksiz ve numune kabul kurallarına uygun teslim alınmasından, ilgili laboratuvarlara ulaştırılmasından ilgili Ulusal Kontrol Laboratuvarı numune kabul çalışanları sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(7) Dosyaların ön incelemesinden, gerekli analiz süreçlerinin tariflenmesinden, kalite kontrol testlerinin yapılmasından, sonuçlarının değerlendirilmesinden, laboratuvara gelmiş ve sürekli gelecek olan aynı tip numunelere ilişkin analiz sonuçlarının düzenli izlenmesinden (kontrol kartı ile izleme ve benzeri), kalite kontrol raporlarının hazırlanmasından ilgili Ulusal Kontrol Laboratuvarı çalışanları/analistler sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(8) Analizi gerçekleştirilecek olan ürünün önceliklendirme durumu, son kullanma tarihinin yakın olması, analiz için gerekli altyapının oluşturulmasına yönelik sürenin kısıtlı olması gibi sınırlayıcı hallerde hizmetin satın alma/yetkilendirilmiş laboratuvardan hizmet alımı yoluyla sağlanması halinde bu uygulamadan ve sonuçlarından Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(9) Bu Yönetmeliğe konu ürünler için seri serbest bırakma sürecinden ve yerli üretim/dolumu yapılan aşı ve immun serumlar için ürünün uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirimi sertifikasının hazırlanmasından ve resmî olarak onaylanmasından Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(10) Seri serbest bırakma dosya inceleme ve seri özet protokolü değerlendirme süreci ile analiz sonuçlarına göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının düzenlenmesinden ve kayıtlarının tutulmasından seri serbest bırakma sürecinde görev alan laboratuvar çalışanları/analistler ve ilgili birim sorumlusu sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(11) Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası ve seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının imzalanmasından Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı ve imzalanan seri serbest bırakma sertifikasının başvuru sahibine teslim edilmesinden seri serbest bırakma sürecinde görev alan laboratuvar çalışanları/analistler ve ilgili birim sorumlusu sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(12) Yapılan kontroller ve/veya analizler sonucunda uygunsuz bulunan ürünlere ilişkin gerekli bildirimlerin yapılmasından ilgili birim sorumlusu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(13) Bu Yönetmeliğe konu yurt dışı menşeili ürünlerin piyasaya sunum izni için seri serbest bırakma sertifikasının değerlendirilmesinden ve kayıtlarının tutularak listelenmesinden piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(14) Bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin advers etkilerin TÜFAM’a bildirilmesinden ilgili mevzuatta tanımlı bildirim yükümlüleri sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(15) Bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri serbest bırakma usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet protokolü değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması ve benzeri) amacıyla ürünün daha önce serbest bırakılmış serileri ile ilgili olarak farmakovijilans verileri doğrultusunda kalite şüphesi nedeniyle başlatılan incelemelerin Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirilmesinden Farmakovijilans ve Kontrole Tabi Maddeler Dairesi Başkanlığı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(16) Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler neticesinde Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlığınca bu Yönetmeliğe konu ürünlere ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmelerin bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri serbest bırakma usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet protokolü değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması ve benzeri) amacıyla Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirilmesinden Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlığı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(17) Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası ile seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirim formunun imzalanarak onaylanmasından Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Seri serbest bırakma süreci</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 6-</b> (1) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak ruhsatlı veya izinli olup ruhsat başvurusunda bulunulmuş olan veya acil kullanım onayı almış aşılar ve immun serumların kullanıma sunulmasına yönelik ilgili mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (final lot) ait her bir serinin seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu kapsamdaki ürünlerin piyasaya sunum izni için Kurum tarafından seri bazında düzenlenmiş onaylı seri serbest bırakma sertifikası piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(2) Ülkemizde üretilen veya dolumu yapılan bu kapsamdaki bulk, final bulk veya final lotlar için ürünün her bir serisi batch/seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(3) Yurt dışı menşeili ruhsatlı veya acil kullanım onayı almış ürünlerde üretim yapılan her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün için faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen Ulusal Düzenleyici Otoritesi tasdikli seri serbest bırakma (batch/lot serbest bırakma) sertifikası (belgenin yurt dışından temin edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk onaylı) piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(4) Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı tarafından değerlendirilen bu kapsamdaki ürünler kayıt altına alınarak listelenir. Yurt dışında serbest bırakılan seriler için diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından alınan kararlar, analiz raporları ve seri serbest bırakma sertifikalarının tanınması sürecinde Ulusal Düzenleyici Otoriteler arasındaki karşılıklı tanıma anlaşmaları kullanılabileceği gibi Ulusal Kontrol Laboratuvarı faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip olması gerekliliği ile de işlem tesis edilebilir. Diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından düzenlenen bilgi ve belgelerin değerlendirilmesi/tanınması sürecinde; üreticilerin özet protokollerinin, seri serbest bırakma sertifikasının düzenlendiği laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının ve benzerlerinin gözden geçirilmesi yöntemi de ayrıca kullanılabilir. HSGM tarafından ulusal bağışıklama programında yer alan ürünlerden bu kapsamda olanları için Ulusal Kontrol Laboratuvarı’ndan kalite kontrol talebinde bulunulabilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(5) Bu Yönetmelik kapsamına giren ürünlerin kalite değerlendirmesi şunları içerir:</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Ürünlerin bağımsız kalite kontrol testi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Üreticilerin özet protokolünün gözden geçirilmesi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(6) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla rutin seri serbest bırakma prosesi işletilmeyebilir. Bu gibi durumlarda ürünün serbest bırakıldığı ülkenin NRA/NCL’si tarafından düzenlenen seri serbest bırakma sertifikasının, laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün ve benzerilerinin gözden geçirilmesi yöntemiyle değerlendirmesi yapılabilir. Acil kullanım onayı ile piyasaya sunum izni verilen ürünlere ilişkin yapılan değerlendirme kayıtları ve ürün listesi Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Dairesi Başkanlığınca muhafaza edilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(7) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla ülkemizde üretilen ve/veya dolumu yapılan aşı ve immun serumlar için hızlı değerlendirme sürecinde laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün gözden geçirilmesi sonrasında aşağıdaki yöntemler ile hızlı değerlendirme mekanizması işletilebilir:</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Yerli üretici ile paralel test yapma.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Risk değerlendirme sonrasında yapılacak test sayısının gözden geçirilmesi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından yapılan değerlendirmeler kayıt altına alınarak rutin prosedürün uygulanmadığı bu ürünler listelenir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(9) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda NRA/NCL tarafından hızlı değerlendirme süreci işletilirken ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin gerekli kontroller ve değerlendirmeler yapılır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(10) Risk bazlı olarak analiz düzeyine karar sürecinde Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından;</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Ürünün ulusal seri serbest bırakma sürecindeki geçmişi (yıl içerisinde başvurulan seri sayısı, re-test sayısı, uygunsuzluk durumu),</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Başvuru sahibinin seri serbest bırakma sürecindeki sicili,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">c) GMP denetimi durumu ve varsa bulguların içeriği,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ç) Ülke içerisinde ve dışında piyasadan geri çekme ve güvensizlik bildirimleri,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">d) Üretim yöntemi, ürün spesifikasyonları ve analiz yöntemlerinde değişiklik durumu/değişme sıklığı,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">kullanılabilir. Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından risk bazlı analiz çalışma talimatına göre yapılacak risk değerlendirmesi sonucunda seviye I, seviye II ve seviye III analiz düzeyine karar verilebilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(11) Trend analizi sonucunda oluşturulan seriden seriye tutarlılık analizleri ve geriye dönük yapılan inceleme/değerlendirme sürecinde uzun süreli analiz tutarlılığı tespiti halinde (en az 20 seride istatistiksel tutarlılık olması) alınacak karara istinaden risk bazlı değerlendirme sonrasında kısmî analiz yapılarak veya ayrıntılı dosya değerlendirmesi yoluyla analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma sertifikası düzenlenebilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(12) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin iş akışı Ek-1’dedir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(13) Ürünlere ilişkin ruhsat dosyalarına seri serbest bırakma sürecinde görevli personeller tarafından ulaşılır. Seri serbest bırakma sürecinde ruhsat dosyalarının kullanımına ilişkin usul ve esaslar Ulusal Kontrol Laboratuvarının kalite yönetim sisteminde tanımlı çalışma talimatında belirtilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(14) Seri serbest bırakmaya esas ürünler için Kurum tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi amacıyla Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzlarında yer alan usuller ve analiz yöntemleri baz alınarak analiz işlemleri gerçekleştirilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(15) Bu Yönetmelik kapsamındaki ürünler için seri serbest bırakma sertifikası düzenlenirken; ruhsatlandırma sürecinde onaylanmış olan analiz parametreleri ve spesifikasyonları, ürünün (bulk/final bulk/final lot) üreticisi tarafından yapılan analizlere ilişkin ham veriler/çalışma sonuçları, DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzları değerlendirmede kullanılır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(16) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi için;</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Üreticiye ait ürünün ve protokolün değerlendirilmesi,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Üreticiye ait ürünün seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan analiz parametrelerinin tamamının veya risk bazlı olarak kısmi parametrelerin analiz edilmesi yöntemleri,</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">kullanılabilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(17) Seri serbest bırakma süreci; numunelerin, ürün dosyasının ve seri serbest bırakma süreci için gerekliliklerin üretici tarafından sağlanmasını takip eden doksan günü geçemez. Test tekrarı veya öngörülemeyen aksaklıkların yaşanması durumunda başvuru sahibine bilgi verilmesi suretiyle bu süre gözetilmez.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(18) Ulusal Kontrol Laboratuvarında test edilen ürünlere Ek-3’te yer alan formatta seri serbest bırakma sertifikası düzenlenir. Ürün grubuna göre sertifika formatında değişiklik yapma hakkı Ulusal Kontrol Laboratuvarına aittir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(19) Seri serbest bırakma sertifikası Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığınca Türkçe/İngilizce olarak hazırlanır ve Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(20) Ürünün tüm serilerine ilişkin ayrıntılı belgeler halk sağlığının korunması adına talep üzerine yetkili makamların incelemesine sunulmak amacıyla son kullanma tarihlerinden itibaren on yıl süreyle Kurum tarafından devlet arşivleri mevzuatına uygun olarak saklanır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(21) Bitmiş ürünler için kılavuzlarda belirtilen tüm analizler aşağıdaki durumların tespiti halinde gerçekleştirilir:</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Ürün piyasaya ilk kez sunulduğunda (ürünün tutarlılığı kanıtlanıncaya kadar).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Üretim prosesinde belirgin bir değişiklik olduğunda.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">c) Üretim yeri değiştiğinde.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ç) Ürünün daha önce serbest bırakılmış serilerine ilişkin kalite şüphesi nedeniyle inceleme farmakovijilans verileri doğrultusunda Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirimlerinin olması durumunda.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">d) Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler doğrultusunda Kurumun ilgili Denetim Dairesi Başkanlığınca ürüne ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmeler neticesinde ürün kalitesine ilişkin tereddütlerin hasıl olması durumunda.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">e) Üreticinin test prosedürü değiştiğinde.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">f) Ulusal Kontrol Laboratuvarı veya üreticinin kalite kontrol testleri sırasında beklenmedik bir değişkenlik ile karşılaşılırsa.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">g) Kurumun denetim hizmetleri başkan yardımcılığında görevli müfettişler tarafından gerçekleştirilen denetimler sonucu ürünler ya da tesis ile ilgili kritik ya da çok sayıda majör eksikliğin tespit edilmesi sonucu bilgi verilmesi halinde.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ğ) On birinci fıkra kapsamında kısmi analiz kararı verilen veya analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma işlemi gerçekleştirilen ürünler için Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seçilen seride yılda bir kez tüm analizler gerçekleştirilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(22) Ürün için belirlenen tüm analizlerin yapılması yukarıdaki özel durumlar için geçerli olup; süreklilik teşkil etmemektedir. Bahse konu testlerin gerekli olduğuna Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından karar verilmesi halinde ilgili tarafların bilgilendirilmesi amacıyla başvuru sahibine resmî yazı ile bildirimde bulunulur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Seri serbest bırakma başvuru dosyası değerlendirme, numune kabul, analiz ve raporlandırma ile seri serbest bırakma karar ve sertifikasyon süreci</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 7- </b>(1) Seri serbest bırakma sertifikası başvurusu için üretici veya üretici adına yetkili tüzel kişi tarafından Ek-2’de yer alan başvuru formunun ekli olduğu resmî yazı ile Kuruma başvuruda bulunulur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(2) Seri serbest bırakma başvurusu değerlendirilecek ürün için ürün seri özet protokolleri resmi yazı ekinde laboratuvara teslim edilir. Teslim edilecek belgeler aşağıdakileri içermekle beraber dosya inceleme/analiz sürecinde ilave dokümanlar istenebilecektir:</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Seri serbest bırakma başvurusu.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Seri özet protokolü.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">c) Bitmiş ürün ve varsa çözücüsü için analiz sertifikası.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ç) Dosya bazlı inceleme yapılması ve/veya gerekli görülmesi halinde ham verileri de içeren bitmiş ürün analiz raporu.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">d) Ürünün ruhsat onayından sonra yapılan varyasyon başvuru bilgileri ve onayını içeren kronolojik özeti.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">e) Yeterli sayıda numune.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">f) Analize özel spesifik madde/malzemeler ve sertifikaları.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">g) Seri serbest bırakma ücretine ilişkin ödeme dekontu.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ğ) Seriye ait üretim süreci bilgileri (üretim prosesi akış şemaları).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">h) Kalite kontrol testlerine ilişkin güncel analiz yöntemleri ve spesifikasyonları.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ı) Referans reaktif sertifikaları.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">i) VAMF (Aşı antijeni ana dosyası).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">j) Güncel GMP sertifikası (yurt dışından temin edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk onaylı).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">k) Özel dokümanlar (varsa).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(3) Başvuru sahibi tarafından hazırlanan başvuru dosyasındaki seri özet protokolü asgari olarak Ek-5’te yer alan tablodaki bilgi ve belgeleri içerir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(4) Numuneler; Ulusal Kontrol Laboratuvarınca işletilen prosedür ve çalışma talimatları doğrultusunda değerlendirilerek numune kabul işlemleri gerçekleştirilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(5) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından dosya ve diğer dokümanların değerlendirilmesi en fazla on iş günü içerisinde tamamlanır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(6) Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya ürün ile ilgili eksiklik söz konusu ise Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından ilgili başvuru sahibi ile irtibata geçilerek eksikliklerin giderilmesi sağlanır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(7) Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya ürün ile ilgili eksiklik olması durumunda başvuru sahibi tarafından tüm eksiklikler başvuru tarihini takip eden yüz seksen gün içerisinde tamamlanır. Eksikliklerin gerekçesiz bir şekilde tamamlanmaması halinde başvuru esastan reddedilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru dosyası ve seri özet protokolü değerlendirilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(9) Ürünlerde seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan testlerin hangilerinin yapılacağına Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz süreleri dikkate alınarak ilgili uzman ekibin görüşleriyle risk bazlı değerlendirme çalışma talimatına göre karar verilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(10) Analiz başlangıç tarihi olarak numunelerin ve analizler için gerekli spesifik madde/malzemelerin tamamlanması esas alınır. Analiz sürecinde en uygun test süreleri dikkate alınır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(11) Analizi yapan personel tarafından yapılan testlere ilişkin ham veriler ve cihaz çıktıları çalışma formlarına ve analiz sonuçları kalite kontrol sonuç formuna kaydedilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(12) Analizlerin tamamlanmasından sonra o ürüne ait analiz sonuç raporu hazırlanır. İlgili laboratuvar analistleri tarafından analiz sürecinin kontrolü, test sonuçlarının değerlendirilmesi ve onayı yapılır. Nihai rapor; analiz sonuç formuna işlenir, ilgili laboratuvar sorumluları tarafından uygunluğu değerlendirildikten sonra onaylanarak ürün dosyasına kaldırılır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(13) Ürüne ait nihai rapor, ürünün uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirim formu ile birlikte başvuru sahibine resmî yazı ile bildirilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Seri serbest bırakma ve uygunsuzluk bildirim sertifikasının düzenlenmesi</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 8-</b> (1) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin seri özet protokol değerlendirmeleri de dahil olmak üzere tüm gereklilikler yerine getirilmiş ve analiz sonuç raporunda ürün tüm testlerden geçmiş ise Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz sonuç raporu ile aynı tarihli seri serbest bırakma sertifikası düzenlenerek kayıt altına alınır ve Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanarak başvuru sahibine gönderilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(2) Kurum antetli seri serbest bırakma sertifikası asgari olarak aşağıdaki bilgileri içerir:</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">a) Ürünün ticari adı.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">b) Ürünün uluslararası geçerli ismi/Uluslararası mülkiyet hakkı olmayan adı/Monograf adı (içerdiği virüs/bakteri özellikleri).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">c) Seri numarası (primer ve sekonder ambalaj kodu).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ç) Ambalaj şekli.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">d) Ambalajdaki doz sayısı.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">e) Serideki toplam ürün sayısı.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">f) Sertifika geçerlilik başlangıç tarihi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">g) Son kullanma tarihi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ğ) Ruhsat tarih ve numarası.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">h) Üreticinin adı ve adresi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ı) Ürünün dolum/liyofilizasyon/primer ambalajlamasını yapan firmanın adı ve adresi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">i) Bulk olarak ithal edilen ürünün dolumunu yapan firmanın adı ve adresi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">j) Sekonder ambalaj yapan firmanın adı ve adresi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">k) Ruhsat veren kuruluşun adı.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">l) Sertifika verildiği tarih, onay ve mühür.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">m) Onaylayan yetkilinin adı, soyadı, unvanı ve görevi.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">n) Sertifika numarası (Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen numara).</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">o) Ulusal Kontrol Laboratuvarının açık adresi ve iletişim bilgileri.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(3) Ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin seri özet protokolü değerlendirmesi sonucunda uygunsuzluk bulunması ve/veya ürün analiz sonuçları ürüne ait spesifikasyon limitleri ile uyumlu değil ise uygunsuz ürün raporlandırma gerekleri yerine getirilerek analiz sonuç raporu ile aynı tarihli Ek-4 Seri Serbest Bırakma Uygunsuzluk Bildirim Formu doldurulur.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(4) Seri serbest bırakma sonuçları uygun bulunan veya seri serbest bırakma süreci olumsuz sonuçlanan ürünlere ilişkin listeler Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından kayıt altına alınarak listelenir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(5) Analiz sonuçlarına göre bir seri uygun bulunmadığında Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru sahibine, İlaç Denetim Dairesi Başkanlığı ve İlaç Ruhsatlandırma Dairesi Başkanlığına ve ulusal aşılama programı kapsamında bulunan bir ürün ise HSGM’ye derhal resmi yazı ile bilgi verilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(6) Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlıkları tarafından yapılacak değerlendirmeler sonucunda yürürlükteki mevzuat çerçevesinde gerekli yaptırımlar uygulanabilir.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(7) Başvuru sahibi seri serbest bırakma sertifikasyon süreci öncesinde ve sonrasında Ulusal Kontrol Laboratuvarı ile ekteki formlarda yer alan iletişim bilgileri üzerinden irtibata geçer.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">(8) Sürece ilişkin her türlü bildirim ve iletişim öncelikli olarak Kurum internet sayfasında yer alan seri serbest bırakma faaliyetleri için tahsis edilmiş e-posta adresi üzerinden sağlanır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">ÜÇÜNCÜ BÖLÜM</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;">Çeşitli ve Son Hükümler</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Kılavuz</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 9-</b> (1) Kurum tarafından bu Yönetmelik dayanak gösterilerek gerekli kılavuzlar yayımlanabilir ve yayımlanan kılavuzların hükümleri bu Yönetmelik ile birlikte uygulanır.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Yürürlük</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 10- </b>(1) Bu Yönetmelik yayımı tarihinde yürürlüğe girer.</span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>Yürütme</b></span></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b>MADDE 11- </b>(1) Bu Yönetmelik hükümlerini Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu Başkanı yürütür.</span></p> <p style="text-align: justify;"></p> <p style="text-align: justify;"><span style="font-size:16px;"><b><a href="https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2022/09/20220930-1-1.pdf">Ekleri için tıklayınız</a></b></span></p>